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細(xì)菌代謝調(diào)節(jié)劑可作為抗生素增效劑以對(duì)抗耐受病原菌引起的感染

2021-06-16 10:41:40 來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)

近年來，一種新的抗性機(jī)制——細(xì)菌的抗生素耐受性受到廣泛關(guān)注。抗生素耐受性是指基因型敏感的細(xì)菌卻能抵抗抗生素的治療。由于缺乏定量指標(biāo)，抗生素耐受性在臨床上并不容易區(qū)分，因而往往被忽視。

近日，《自然—微生物學(xué)》在線發(fā)表了揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院教授王志強(qiáng)等人關(guān)于高脂飲食誘導(dǎo)抗生素耐受性形成的機(jī)制研究。他們發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌代謝調(diào)節(jié)劑可以作為潛在的抗生素增效劑，用以對(duì)抗耐受病原菌引起的頑固性感染。

被忽視的抗生素耐受性

王志強(qiáng)介紹，抗生素耐藥性與抗生素耐受性不同。前者指細(xì)菌具有某些特定的耐藥基因，可以表達(dá)耐藥酶或激活外排泵等對(duì)抗抗生素，這種細(xì)菌既具有耐藥基因，又具有相應(yīng)的耐藥表型。而后者指細(xì)菌并沒有攜帶任何特定的耐藥基因，從基因型上看屬于敏感菌。但這類細(xì)菌卻能抵抗抗生素的殺滅作用，即具有耐藥表型。

論文第一作者和共同通訊作者、揚(yáng)州大學(xué)教授劉源在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)說，抗生素耐藥性可以通過基因組學(xué)分析和最小抑菌濃度（MIC）實(shí)驗(yàn)進(jìn)行判定：抗生素耐藥菌不僅具有相應(yīng)的耐藥基因，而且MIC也會(huì)顯著升高。

“常規(guī)篩查方法和用藥策略幾乎全部專注于抗生素耐藥性。”劉源說，而抗生素耐受性的判定目前沒有絕對(duì)的定量指標(biāo)。但在殺菌實(shí)驗(yàn)中，抗生素耐受菌和敏感菌的表現(xiàn)截然不同。通常，可以通過固定抗生素作用時(shí)間看細(xì)菌總菌落數(shù)的降低值，初步判定抗生素耐受性。

即便如此，抗生素耐受性在臨床上沒有受到充分關(guān)注和重視。論文作者、揚(yáng)州大學(xué)教授李瑞超告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，抗生素耐受菌可以抵抗抗生素的殺滅作用，一直存在于體內(nèi)，并導(dǎo)致慢性感染和復(fù)發(fā)性感染。

2017年，《科學(xué)》報(bào)道，抗生素耐受性還會(huì)促進(jìn)抗生素耐藥性的進(jìn)化和發(fā)展。

王志強(qiáng)解釋說，由于耐受性細(xì)菌在高濃度抗生素存在的環(huán)境中存活時(shí)間較長(zhǎng)，因此獲得抗性突變的機(jī)會(huì)更大。科學(xué)家已經(jīng)證實(shí)，耐受性會(huì)先于耐藥性出現(xiàn)，并且耐受性會(huì)增加耐藥性突變?cè)谌后w中傳播的機(jī)會(huì)。

“防止耐受的演變可能為延遲耐藥性的出現(xiàn)提供新策略，降低耐受性的新藥或藥物組合可能會(huì)幫助減緩耐藥性的進(jìn)化。”王志強(qiáng)說。

腸道菌群的微妙作用

早在2011年，《科學(xué)》就報(bào)道了饑餓導(dǎo)致的嚴(yán)謹(jǐn)反應(yīng)和某些特定細(xì)菌產(chǎn)生的硫化氫會(huì)介導(dǎo)抗生素耐受性的形成。

但是，“關(guān)于抗生素耐受性形成的原因及其誘導(dǎo)因素，尤其是其在體內(nèi)發(fā)生的機(jī)制，尚不清楚。”李瑞超說。

“隨著人們生活水平的提高，高脂飲食已成為一種重要的日常膳食方式，伴隨著肥胖、II型糖尿病等相關(guān)代謝疾病的發(fā)生。”王志強(qiáng)告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，高脂飲食對(duì)于細(xì)菌感染性疾病抗生素治療的影響還不清楚。于是，他們調(diào)查了高脂飲食和抗生素耐受性之間的相關(guān)性。

“我們研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常飲食小鼠，高脂飲食小鼠感染后對(duì)殺菌抗生素治療的敏感性降低。”劉源介紹，他們對(duì)飼喂64天高脂飲食的小鼠進(jìn)行腹腔感染，之后2小時(shí)實(shí)施灌胃抗生素治療，感染24小時(shí)后測(cè)定肺組織中細(xì)菌的數(shù)量。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常飲食小鼠肺組織中細(xì)菌數(shù)量的降低值高于高脂飲食小鼠，這表明后者感染后對(duì)殺菌抗生素治療的敏感性降低。

基于該結(jié)果，研究人員首先對(duì)比評(píng)價(jià)了抗生素在正常飲食和高脂飲食小鼠之間的藥代動(dòng)力學(xué)差異，發(fā)現(xiàn)抗生素活性差異并不是由于藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響。

接著，他們通過對(duì)高脂飲食小鼠進(jìn)行腸道菌群清除實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群被清除后，高脂飲食對(duì)小鼠產(chǎn)生的抗生素耐受性影響也消除了。相應(yīng)的，移植了高脂飲食小鼠糞便的正常飲食小鼠的抗生素有效性顯著降低。以上結(jié)果表明，高脂飲食可能通過影響腸道菌群的組成進(jìn)而改變了代謝物豐度。

“我們通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腸道菌群在這個(gè)過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，然后再去找變化的腸道菌群。”劉源說。

發(fā)現(xiàn)一種有效

通過多樣性分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，相較于正常飲食小鼠，高脂飲食小鼠的腸道中，擬桿菌科和艾克曼菌數(shù)量顯著降低，而毛螺菌科細(xì)菌顯著增多。

劉源告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，擬桿菌科是人類腸道中的共生菌，為身體提供必需的營(yíng)養(yǎng)。毛螺菌是腸道中含量豐富的專性厭氧菌，參與多種碳水化合物的代謝。

艾克曼菌又叫嗜黏蛋白艾克曼氏菌，是人類腸道中唯一可貯備與分解黏蛋白、生成碳氮因子的益生菌。近年來研究人員發(fā)現(xiàn)，艾克曼菌不僅對(duì)糖尿病、肥胖和心血管病有一定預(yù)防效果，還能夠增強(qiáng)癌癥免疫治療效果。

已有研究表明，擬桿菌科細(xì)菌是吲哚乙酸生物合成的關(guān)鍵菌株。他們推測(cè)，在高脂飲食小鼠腸道菌群中，擬桿菌科細(xì)菌數(shù)量的降低可能是導(dǎo)致吲哚乙酸含量降低的重要原因。

“我們的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚乙酸可以激活細(xì)菌代謝。主要表現(xiàn)為，吲哚乙酸作用后，細(xì)菌能量貨幣ATP和活性氧水平顯著升高，從而阻止了耐受菌株的形成，并幫助抗生素清除耐受菌。”李瑞超說。

受到研究結(jié)論的啟發(fā)，他們?cè)诟咧嬍承∈蟮母鼓ぱ妆Ｗo(hù)模型中，使用細(xì)菌代謝調(diào)節(jié)劑吲哚乙酸和環(huán)丙沙星共同方案，取得了很好的治療效果，顯著提高了小鼠存活率。

不過，劉源強(qiáng)調(diào)，關(guān)于高脂飲食中艾克曼菌的降低、毛螺菌的升高在抗生素耐受性形成中發(fā)揮的作用，有待進(jìn)一步研究。

除了吲哚乙酸，還有哪些代謝物的改變會(huì)影響抗生素耐受性的發(fā)生和發(fā)展？其潛在的作用機(jī)制是什么？李瑞超認(rèn)為這些問題是他們下一步研究的重點(diǎn)。

劉源說：“我們的研究不僅揭示了高脂飲食在細(xì)菌感染性疾病治療中的潛在危害，而且表明細(xì)菌代謝調(diào)節(jié)劑可以作為潛在的抗生素增效劑對(duì)抗耐受病原菌引起的頑固性感染。”

“想將從小鼠模型中得到的結(jié)論用到其他哺乳動(dòng)物身上，中間還有很長(zhǎng)的路要走。”王志強(qiáng)補(bǔ)充說，“但是更健康和更均衡的膳食方式必然對(duì)我們的健康大有裨益。”