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中國科學(xué)院發(fā)現(xiàn)YH33通過調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤作用

2021-08-27 14:52:47 來源：中國科學(xué)報

近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所腫瘤研究中心及其合作者在對CYH33進(jìn)行系列研究基礎(chǔ)上，又與中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所合作發(fā)現(xiàn)CYH33通過調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤作用，并進(jìn)一步闡釋了PI3Kα抑制劑調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的機(jī)制。此研究有助于揭示PI3K通路對腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境之間交互作用的調(diào)控，探索基于免疫調(diào)控的治療策略。相關(guān)研究成果發(fā)表于Journal for Immunotherapy of Cancer。

PI3Kα在多種實體瘤中發(fā)生高頻率基因擴(kuò)增或激活性突變，是重要的腫瘤治療靶標(biāo)之一。CYH33是中科院上海藥物所和上海海和藥物研究開發(fā)股份有限公司合作研發(fā)的全新結(jié)構(gòu)PI3Kα高選擇性高活性抑制劑，目前已完成Ia期臨床試驗。

研究人員通過比較CYH33對免疫健全小鼠或免疫缺陷小鼠負(fù)載的移植瘤生長抑制活性，發(fā)現(xiàn)CYH33可能通過調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)揮其抗腫瘤作用。

通過單細(xì)胞測序與多色流式細(xì)胞術(shù)對腫瘤浸潤免疫細(xì)胞進(jìn)行分析，研究人員還發(fā)現(xiàn)CYH33促進(jìn)了腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞的浸潤與活化，同時降低了免疫抑制性的M2型巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞的浸潤，并誘導(dǎo)了免疫記憶的形成。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，CYH33促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抗腫瘤的M1型極化，解除M2型巨噬細(xì)胞對CD8+T細(xì)胞的增殖抑制。多組學(xué)整合分析發(fā)現(xiàn)CYH33顯著促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞脂肪酸代謝相關(guān)通路與游離脂肪酸分泌，而游離脂肪酸能夠增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的活力。脂肪酸合成酶抑制劑C75能夠增強(qiáng)CYH33對小鼠三陰性乳腺癌的抑制活性并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

此外，該研究還系統(tǒng)揭示了PI3Kα抑制劑對實體瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用，為PI3K信號通路調(diào)控腫瘤微環(huán)境的機(jī)制提供了新的線索。抑制脂肪酸合成酶能夠增強(qiáng)CYH33的抗腫瘤活性，為同時靶向PI3K與脂肪酸代謝相關(guān)靶點治療乳腺癌提供了理論依據(jù)。

標(biāo)簽：中國科學(xué)院抗腫瘤作用治療策略基因擴(kuò)增