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誘導(dǎo)心肌細(xì)胞“一分為二” 小分子組合或圓心臟再生夢(mèng)

2022-04-20 10:04:22 來(lái)源：科技日?qǐng)?bào)

◎本報(bào)記者代小佩

研究人員發(fā)現(xiàn)，5SM可顯著改善成年大鼠心梗后的心臟功能，減少心臟纖維化面積，并可通過(guò)激活乳酸信號(hào)和mTOR通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞代謝由氧化磷酸化向糖酵解轉(zhuǎn)換，最終誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖和分裂。

心血管疾病嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。其中，心肌梗塞(心梗)會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞大量死亡，而殘余的心肌細(xì)胞再生能力有限，最終會(huì)導(dǎo)致心臟纖維化和心力衰竭。促使心肌細(xì)胞再生，成為心梗患者恢復(fù)健康的關(guān)鍵。

近日，北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院熊敬維教授、北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院雷曉光教授、復(fù)旦大學(xué)趙世民教授團(tuán)隊(duì)合作，在《細(xì)胞干細(xì)胞》期刊發(fā)表了一項(xiàng)研究，該研究在國(guó)際上首次報(bào)告了5個(gè)小分子的組合可有效促進(jìn)成年大鼠心臟再生，并在治療心梗中發(fā)揮一定作用。

直面哺乳動(dòng)物心臟再生的世界性難題

對(duì)于嚴(yán)重的心梗，臨床上一般有兩種應(yīng)對(duì)方法，一是植入支架，把堵塞的血管打通，促使血液流到心梗區(qū)域，從而緩解心肌缺血的癥狀；二是服用起保護(hù)心臟作用的藥物。“但這兩種方法都無(wú)法挽回因心梗而丟失的心肌細(xì)胞，嚴(yán)重的心梗患者3—5年內(nèi)的死亡率高達(dá)50%。”熊敬維說(shuō)。

“在過(guò)去的20多年里，全球在治療心梗藥物研發(fā)方面沒(méi)有太大進(jìn)展。”熊敬維在接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)稱(chēng)，研發(fā)治療心梗的藥物成本高、成功率低，很多大型藥廠都把這個(gè)項(xiàng)目砍掉，因此大量心梗患者的臨床需求一直未被滿足。

面對(duì)這種困境，外界對(duì)心臟再生醫(yī)學(xué)抱有很大期待。

能不能讓受損的心臟再生？這個(gè)問(wèn)題至今沒(méi)有答案。熊敬維表示，心臟再生領(lǐng)域存在許多未解決的問(wèn)題。如提高成年哺乳動(dòng)物內(nèi)源性心肌細(xì)胞增殖對(duì)心臟再生至關(guān)重要，但成年哺乳動(dòng)物內(nèi)源性心肌細(xì)胞增殖率很低；又如，內(nèi)源性心臟干細(xì)胞有利于促進(jìn)心臟再生，但還沒(méi)有找到成年哺乳動(dòng)物的內(nèi)源性心臟干細(xì)胞；再如，利用胚胎干細(xì)胞可在體外生產(chǎn)心肌細(xì)胞再移植到體內(nèi)，但其效率低且易引起心律失常甚至致死。

解決心臟再生這一世界性難題，成為很多生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家的夢(mèng)想。

此前，有研究人員發(fā)現(xiàn)特定的基因和小核酸可促進(jìn)成年哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞再生，但這種促進(jìn)心肌細(xì)胞再生的機(jī)制存在兩個(gè)問(wèn)題：一是將基因和小核酸遞送入人體的過(guò)程中所使用的病毒載體可能產(chǎn)生副作用，存在安全風(fēng)險(xiǎn)；二是這些基因或小核酸遞送到心臟后表達(dá)不可控，有產(chǎn)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，最終會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物死亡。也有研究報(bào)道單個(gè)化學(xué)小分子在治療心梗方面有一定作用，但其治療效率很低。此外，還有人通過(guò)基因編輯把心臟內(nèi)的其他細(xì)胞(如纖維細(xì)胞)轉(zhuǎn)化成心肌細(xì)胞，這種手段在體外效率很高，但在動(dòng)物體內(nèi)效率卻很低。

能不能開(kāi)辟出其他路徑？熊敬維長(zhǎng)期研究斑馬魚(yú)，這種低等動(dòng)物有著人類(lèi)所沒(méi)有的“超能力”——斑馬魚(yú)的心臟受損后在一到兩個(gè)月內(nèi)可完全恢復(fù)，這是因?yàn)榘唏R魚(yú)的心臟在受損過(guò)程中，會(huì)讓一部分心肌細(xì)胞分裂，即一分為二，這就是“再生”。

受到斑馬魚(yú)啟發(fā)，熊敬維琢磨：包括人類(lèi)在內(nèi)的哺乳動(dòng)物可不可以像斑馬魚(yú)一樣，通過(guò)心肌細(xì)胞分裂讓受損的心臟再生？

找到誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖的小分子組合

2016年，隨著新一批博士生入組及新技術(shù)的豐富，熊敬維把縈繞在心頭多年的目標(biāo)提上日程——找到能誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞分裂的化學(xué)小分子。

第一步工作是篩選，從成千上萬(wàn)個(gè)化學(xué)小分子中篩選出符合條件的小分子。

“過(guò)去的化學(xué)小分子文庫(kù)比較有限，現(xiàn)在已相當(dāng)完備。有的文庫(kù)反映小分子的結(jié)構(gòu)多樣性，有的側(cè)重于小分子的成藥性。”熊敬維介紹，他們的目標(biāo)小分子，不僅要能促進(jìn)心肌細(xì)胞再生，還要有較好的成藥性，即具有能進(jìn)入臨床Ⅰ期試驗(yàn)的ADME(吸收、分布、代謝和排泄)性質(zhì)和安全性，以便于后期圍繞這些小分子開(kāi)展藥物研發(fā)工作。

他們選擇的成藥性較好的化學(xué)小分子文庫(kù)中含有1.1萬(wàn)個(gè)小分子，如果手動(dòng)篩選，工作量非常大。為解決這個(gè)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)利用雷曉光建立的一套高通量篩選系統(tǒng)進(jìn)行篩選。為了“鎖定”促使心肌細(xì)胞一分為二的小分子，研究團(tuán)隊(duì)采用了雙熒光細(xì)胞周期報(bào)告系統(tǒng)FUCCI(標(biāo)記有絲分裂S-G2-M期)和MADM(顯示胞質(zhì)分裂)，F(xiàn)UCCI報(bào)告系統(tǒng)很靈敏，符合條件的小分子會(huì)被迅速標(biāo)記出來(lái)，MADM系統(tǒng)可進(jìn)一步驗(yàn)證小分子促進(jìn)細(xì)胞一分為二的效果。

“高通量篩選系統(tǒng)和敏感的報(bào)告系統(tǒng)提高了篩選效率，原來(lái)要3年才能做完的事，如今一年或半年就夠了。”熊敬維表示。

最終，研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)6輪篩選找到了13個(gè)候選小分子。“但是，這13個(gè)小分子只能有效誘導(dǎo)心肌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，不能誘導(dǎo)其發(fā)生一分為二的胞質(zhì)分裂過(guò)程。后來(lái)，我們就想把候選的單個(gè)小分子進(jìn)行組合后再驗(yàn)證其效果，但13個(gè)小分子組合數(shù)太多，我們的策略是首先驗(yàn)證兩兩組合的效果。”上述研究論文并列第一作者、北京大學(xué)博士生鄭麗霞說(shuō)。

鄭麗霞介紹，基于兩兩組合的效果他們進(jìn)一步結(jié)合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)促增殖效果最佳的小分子組合，并通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)由鹽酸去氧腎上腺素、巴瑞克替尼、去氫駱駝蓬堿、VO-Ohpic trihydrate和AZD3965組成的小分子組合5SM，可以成功誘導(dǎo)成年大小鼠的心肌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期并發(fā)生胞質(zhì)分裂。

在完成體外實(shí)驗(yàn)后，還必須驗(yàn)證小分子組合5SM在體內(nèi)的藥效。鄭麗霞介紹，因?yàn)轶w內(nèi)與體外的給藥方式、給藥劑量和給藥頻率會(huì)有所差異，因此他們多次試驗(yàn)，調(diào)整給藥方式，最終攻破了難題，證明了5SM在體內(nèi)同樣可以發(fā)揮作用。

心梗患者有望用上小分子組合化學(xué)藥

這項(xiàng)研究成果首次在國(guó)際上發(fā)現(xiàn)促進(jìn)心臟再生的小分子藥物組合，揭示了心臟再生領(lǐng)域新的細(xì)胞和分子機(jī)制，并有望找到治療心梗的候選小分子藥物。

熊敬維表示：“有一個(gè)很重要的發(fā)現(xiàn)就是，我們找到的這些小分子并不通過(guò)目前主流認(rèn)為的Yap通路和MAPK通路起作用，而是通過(guò)改變心肌細(xì)胞的代謝起作用，這和以前研究發(fā)現(xiàn)的心肌細(xì)胞再生機(jī)制不同。”

對(duì)于這項(xiàng)研究成果，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員聶宇評(píng)價(jià)道：“這項(xiàng)研究成果意義重大，這是國(guó)際上第一個(gè)通過(guò)化合物組合誘導(dǎo)心肌細(xì)胞原位增殖的研究成果。利用化合物促進(jìn)心臟再生是大家所期待的一種方式，因?yàn)榘踩愿摺！?/p>

熊敬維表示，接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)要進(jìn)一步研究這些小分子發(fā)揮作用的機(jī)制，同時(shí)，基于這項(xiàng)理論成果研發(fā)出一些新技術(shù)，為開(kāi)發(fā)治療心梗的藥物提供新思路和新策略，并開(kāi)展臨床藥物研發(fā)工作。

“我們已經(jīng)知道了這5個(gè)小分子中哪個(gè)發(fā)揮的作用最大，我們想再?gòu)牧硗獾?個(gè)小分子中找一兩個(gè)發(fā)揮輔助作用，并據(jù)此研發(fā)新的藥物。如果在大鼠和豬實(shí)驗(yàn)中證明有藥效，我們會(huì)推動(dòng)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，爭(zhēng)取在兩年內(nèi)申請(qǐng)到國(guó)家藥監(jiān)局的相關(guān)批文。如果順利的話，估計(jì)5—8年后，我們有望看到心梗患者在治療中用上小分子組合化學(xué)藥物。”熊敬維對(duì)此充滿期待。

此外，這項(xiàng)研究成果將給其他領(lǐng)域的再生醫(yī)學(xué)研究帶來(lái)一些啟示。熊敬維稱(chēng)，這些小分子組合可能會(huì)對(duì)神經(jīng)元再生、腎臟再生、骨骼肌再生等其他領(lǐng)域再生問(wèn)題的研究提供借鑒。“我認(rèn)為，其啟示作用體現(xiàn)在兩方面：首先，要促進(jìn)沒(méi)有或還沒(méi)有找到成年干細(xì)胞的實(shí)體器官再生，可以考慮采取讓細(xì)胞一分為二的再生策略；其次，可以借鑒這5個(gè)分子發(fā)揮作用的關(guān)鍵信號(hào)通路。”熊敬維說(shuō)。

標(biāo)簽：一分為二心肌細(xì)胞