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原子組裝的“游泳健將”微納米載藥機器人能騙過免疫系統

2021-04-22 09:47:06 來源：科技日報

自然界有很多微納米尺度的東西能夠隨意遨游，比如分子馬達、生物馬達，還有細菌、精子等，能借助擺動過程中產生的不對稱的區域流體場向前運動。基于這個原理，研究人員設計了一系列游動微納米機器人，并引入生物醫學研究領域。

多款微納米載藥機器人憑借自推進運動，穿越多道生物屏障的阻隔，將藥物送到眼球底部或腦組織深處，使青光眼、癲癇、腦膠質細胞瘤、中風偏癱等棘手的醫療難題得到解決。隨著研究的深入，哈爾濱工業大學微納米技術研究中心的研究人員正在將這些貌似科幻的情景，一步步變成現實。

記者4月19日從哈爾濱工業大學（以下簡稱哈工大）獲悉，該校微納米技術研究中心教授賀強、吳志光課題組完成的研究論文《雙響應生物雜化中性粒細胞機器人用于主動靶向遞送》，近日在國際《科學機器人》雜志在線發表。在此之前，該課題組自主研發的一系列游動微納米機器人科研項目成果，還先后刊發在《德國應用化學》《先進功能材料》《麻省理工科技評論》《美國化學會雜志》等20余家國際期刊上，最高影響因子達27.4分，奠定了我國科學家在海內外醫用納米機器人研究領域的領軍位置。

構建藥物主動運輸渠道成業界熱點

據介紹，常規的藥物遞送如打針、吃藥、輸液等方式，都是靠藥物分子或載體在血液中擴散進行的，導致遞送效率低下。有學者對近30年以來的藥物遞送做出了統計，發現采用傳統遞送方式輸送藥物約12小時后，到達目標位置的藥物還不到1%。這意味著絕大部分藥物已在路上丟失了。因此，構建新型藥物主動運輸渠道，成了業界的研究熱點。

1966年，一部名為《奇幻旅程》的外國電影，描述了一名醫學家身患重疾，為了生存，他不得不做出一個冒險的決定——將他的5名同事縮小到納米尺寸，注射進自己的體內，讓他們直接“游”到病灶區域替他診療。受這個虛幻故事的啟發，科研人員一直夢想著創造發明出一種能自主游動的納米機器人，把藥物裝載在機器人身上，讓機器人在人體內展開“自由泳”，最后直達病變部位發揮藥效。

追溯歷史，最早提出微納機器想法的是諾貝爾獎得主、理論物理學家理查德·費恩曼。他在1959年就曾設想通過原子或分子來構建微納米尺度的微納機器。費恩曼在一次題為“在物質底層有大量的空間”的演講中描繪說，將來人類有可能建造一種分子大小的微型機器，可以把分子甚至單個的原子作為建筑構件在非常細小的空間構建物質。這無疑是化學家和生物學家意欲達到的理想彼岸。

讓人欣喜的是，自2004年起，業內就已經涌現出了多種化學和外物理場（如光電磁熱等）驅動的游動微納米機器人，這些機器人可在水中高效游走。但人體內環境非常復雜，尤其是身體中還存在血腦屏障、血眼屏障等多種生物屏障，這些生物屏障在保護人體免遭外源細菌和病毒侵入的同時，也會妨礙這些機器人向病患區域精準投送藥物。

原子組裝的“游泳健將”能騙過免疫系統

中國微米微納米技術學會微納執行器與微系統分會理事、哈工大博士生導師吳志光教授介紹說，早期游動微納米機器人基本都是由微機電系統等構件組成，自身材料主要是金屬、金屬氧化物及人造聚合物。這樣的微納米機器人進入體內后，首先不能被降解，因而具有很大的危險性；其次，這些金屬和金屬聚合物是人體外源物質，生物相容性差，一旦進入體內就會觸發免疫系統的“警報”，進而受到免疫細胞的圍剿，致使“出師未捷身先死”，還未抵達病灶，可能就已經被人體免疫系統“絞殺”了。為此，吳志光團隊開動腦筋，首次將微納米機器人偽裝成天然細胞，騙過免疫系統的甄別。

此外，“研發微納尺寸機器人首先要解決的是驅動問題，許多宏觀世界的驅動方法在微觀世界里卻難以實現。”吳志光說，“人如果躺在滿是水的浴缸里，是可以浮起來的。但如果將人濃縮成納米尺度，水給人的感覺就像是一種非常濃稠的糖漿，讓人動彈不得。”

科學家發現，自然界有很多微納米尺度的東西能夠隨意遨游，比如分子馬達、生物馬達，還有細菌、精子等，能借助擺動過程中產生的不對稱的區域流體場向前運動。基于這個原理，研究人員設計了一系列游動微納米機器人，并引入生物醫學研究領域。而早在2010年，賀強就在哈工大組建了國內首個游動納米機器人研發團隊，在他的組織下，吳志光及其同事應用化學方法，首次將原子組裝成微納米的結構，在化學場或外光、磁場下成功施行了可控游動，甚至直接被引導至目標細胞。

臨床轉化應用有賴于兩大重要環節

“然而，這些微納米機器人今后要想在臨床中轉化應用，有兩個重要環節是繞不開的。”吳志光解釋說，首先微納米機器人必須能夠在復雜的人體環境中運動。“一是要能主動打破細胞膜，二是要能在血液中運轉起來，三是能夠在眼內玻璃體和胃腸道黏液等生物流體中運動。”在逆血流游動時，流速對微納米機器人有較大影響。研究團隊發現，自然界有很多動物和微生物在流體的環境下生存，為了更好地適應流動性的環境，這些生命往往選擇貼近基底運動。受此啟發，賀強團隊研創了兩種可以沿著基底運動的游動微納米機器人，以及一款尺寸比生物水凝膠孔徑更小的機器人，后者可在眼睛玻璃體中自由穿梭，其運動方向的精確度在9平方毫米范圍內，達到了目前常規的眼科藥物載體無法企及的水平。

其次就是游動微納米機器人的成像和控制問題。吳志光解釋說：“納米機器人的尺寸較小，一般比常規的成像分辨率低很多，而且和生物組織的對比度不足。”為此，研究團隊通過包裹機器人，使其外觀尺寸增大；同時借助動作分離方法，提取并掌控完全來自于游動微納米機器人的動作行為，將其與生物組織進行區分，最終完成了對流動微納米機器人的實時成像和準確操控，為游動微納米機器人在生物醫療領域的應用奠定了堅實基礎。

在已取得的重要成果中，賀強團隊首次研制了有效且穩定地攜帶紫杉醇等抗癌藥物的機器人，依靠自主研發的控制系統，突破血腦屏障和血腫屏障，將藥物送入腦部病變深處，顯著增強了紫杉醇的濃度及靶向效率，使腦膠質細胞瘤的頑固“堡壘”從內部被瓦解。而由吳志光參與的國際合作課題“一群光滑的微型螺旋機器人穿過眼睛的玻璃體”，利用納米級3D打印技術制作的機器人“小蝌蚪”，成功地“游入”實驗動物的眼球，不到30分鐘內，就已“搶灘登陸”到視網膜，比相似大小的藥物顆粒通過眼睛的速度快了10倍，為未來青光眼、黃斑水腫、白內障的治療蹚出了一條新路。《科學》《自然》等多家著名學術期刊紛紛報道了他們的研究進展，并給予了高度評價。

展望未來，納米級技術不再只是好萊塢大片里超級英雄才擁有的酷炫科技，它將成為人類生活的一部分。美國未來學家、谷歌工程總監雷·庫茲韋爾預言說：今后，醫療納米機器人有望把人腦和云腦（云計算系統）連接起來，進而提高人類智力、延長人類壽命。2030年，游動納米機器人將會定居在人體內，隨著血液循環遍布人體，為精準醫療埋下伏筆。

“前景美好，未來可期！”賀強坦言，日后的探索之路還很艱辛漫長，畢竟生物醫療器械或藥物要經過長時間的多期臨床實驗和觀察才能開花結果。

標簽：微納米載藥機器人免疫系統